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听赵铠院士讲讲疫苗的“三生三世”
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听赵铠院士讲讲疫苗的“三生三世”

  • 作者: 超级管理员
  • 时间: 2017-05-19 16:44:13
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中国工程院院士,医学病毒学专家,北京生物制品研究所研究员。半个多世纪以来,赵铠院士致力于病毒疫苗的研究开发,先后主持研发成功新型天花疫苗、风疹减毒活疫苗、血源性乙肝疫苗,合作研发了重组痘苗病毒乙肝疫苗,后又成功地从美国引进重组酵母乙肝疫苗工业化生产技术。他的努力为防控相关病毒性传染病做出了重大贡献。

历史上,天花、麻疹、白喉、猩红热、鼠疫、霍乱、乙肝等都曾横行一时,残忍地夺去了无数人的生命。为了战胜各种病毒,全球各个角落的科学家们上下求索,用疫苗将人类从病毒的魔爪中救了出来。 那么,疫苗在中国又经历了怎样的发展轨迹?我国疫苗真的像山东疫苗事件暴发时,舆论所认知的那样不堪吗?要达到国际最先进水平,我国疫苗还要走多远? 为此,我们特邀著名医学病毒学专家、中国工程院院士赵铠,请他以亲身经历,讲述我国疫苗发展历程中那些鲜为人知的故事。


著名医学病毒学专家、中国工程院院士赵铠

天花疫苗我国领先了世界30余年

1921年开始,我国就开始使用牛体培养、繁殖病毒,制备牛痘苗。之后的40余年,这种制备工艺一直是主流。
20世纪50年代,赵铠就发现牛痘苗有三大缺陷:
1. 这种生产工艺需要大量牛犊。当时,牛还是重要的农业畜力,这等于是对生产力的削弱。
2. 牛痘生产需要繁重的体力劳动,牛首先要进行一两个月的检疫,然后进入生产车间进行清洗、刮毛、放置手术台接种等。这些劳动只有年轻小伙子才能胜任。
3. 生产时会有细菌比如溶血的致病菌混入。
幸运的是,当时细胞培养模式已初现端倪。于是,赵铠便积极查找资料,尝试用鸡胚培养痘苗,并于1959年立项研究天花疫苗的细胞培养方式。
赵铠带领课题组将牛痘苗病毒在鸡胚细胞适应传代2~3代后用于制备疫苗。动物实验证明,其有良好的免疫原性和保存稳定性;临床观察表明接种反应温和,免疫效果与牛痘苗相当。
1965年,用于预防天花的新型细胞培养痘苗正式宣告研发成功,并进入试生产环节;后于1969年获得审批。该技术的优势在于,痘苗质量显著提高,种痘反应明显减轻,不仅疫苗不含杂菌(无菌疫苗),还省去了繁重的体力劳动,大大降低了生产成本。当时赵铠的同事还编了一段快板,名字就叫《两百个鸡胚一头牛》。
在当时,赵铠并没有觉得这有多了不起。2001“9·11”恐怖袭击事件发生之后,炭疽暴发,世界卫生组织为防生物恐怖,召开天花疫苗规程参订会议,要求各国作为战略储备恢复天花疫苗生产。赵铠应邀参会时才知道,除巴西用的是鸡胚疫苗外,其余大多数国家还都是牛痘疫苗,而中国早在30多年前就已经广泛使用这项技术了。

风疹疫苗 为新生儿健康护航
过去,风疹在我国广泛传播,孕妇一旦感染,可使胎儿出现先天性风疹综合征并导致死亡、早产、流产及出生后各种先天性缺陷。
然而,当时国内对这方面的研究还是一片空白。赵铠团队经过5年的死磕,终于成功获得了风疹病毒减毒株——BRD-2株。临床观察证明,以BRD-2减毒株制备的风疹疫苗免疫性良好、反应性低且无传播性。1990年首次在国内选育了风疹病毒减毒株,并制成冻干疫苗,其质量达到国际同类制品中的先进水平。
乙肝疫苗 我国甩掉了高流行区的帽子
1992年,我国乙肝携带率为9.75%。根据世界卫生组织标准,大于8%为高流行区,2%~8%为中等流行区,低于2%为低流行区。我国明显属于高流行区。
血源疫苗只是过渡性产品
为了尽快控制乙肝的传播,六五期间(1981~1985年),国家将血源乙肝疫苗的研究及中间试验列为国家科技攻关重点项目,并要求必须在5年内拿出成果。这一重任又落在赵铠肩头。他带领团队以高滴度乙肝表面抗原血浆为原料,采用多次区带超速离心、超滤浓缩结合胃酶消化的综合纯化技术、多步骤灭活的大规模生产工艺流程。
在国家检定所制定的质量控制方法和标准的指导下,研制的疫苗安全有效,并未发现与接种疫苗有关的感染病例,且母婴传播的阻断率可达到87%,达到国际同类产品标准。1985年,该产品通过了国家鉴定、验收与推广应用。
同时,赵铠也敏锐地意识到,血源疫苗只是一个过渡性的产品。首先,原料为乙肝表面抗原携带者的血浆,在采集、运输、存储等流程中稍有疏忽,极易出现污染。
其次,由于带阳性病毒抗原,所以必须多步骤存化、灭活,抗原容易受影响。第三,随着疫苗的有效应用,阳性病毒抗原携带者会越来越少,生产疫苗所需的血源也就越来越少。
基因工程乙肝疫苗研制项目立项
对比了血源疫苗的缺陷,基因工程疫苗才是今后的突破方向。为此,国家同时启动了三条线:
1. 重组酵母乙肝疫苗研发。
2. 重组CHO细胞表达的乙肝表面抗原研发。
3. 重组痘苗病毒乙肝疫苗研发。
遗憾的是,第一条线因主要研发人员出国而中止,剩下的两条线虽然成功拥有了自主知识产权,但无法实现规模化、工业化生产。
为解决这一问题,20世纪90年代初,赵铠从美国引进重组酵母乙肝疫苗模块化、工业化生产技术,使得每条生产线能生产3000万支疫苗。根据新药评估数据,重组酵母乙肝疫苗对母婴传播的阻断率高达87%,而重组痘苗和重组CHO的阻断率分别为76%78%
这个疫苗对于大幅降低我国儿童乙肝病毒携带率功不可没。2006年,我国乙肝携带率从1992年的9.75%降至7.18%,终于从高流行区进入中等流行区。预计到2020年,30岁以下的携带率将有望低于2%
2010年 我国疫苗国际化的关键年
疫苗的质量标准,主要反映在我们国家的药典上。据赵铠介绍,2010年修订的中国药典里,疫苗的标准已经与欧盟的标准接轨。在有些方面,中国的标准比国际还高。比如抗生素残留量和DNA残留量,我们要求这两个量低于国际要求。另外,有的进口疫苗因为达不到我国标准而退市。
我们生产疫苗要达到高标准,那么必须遵守GMP(《药品生产质量管理规范》)。2010年修订的GMP也是跟国际接轨的。举个例子,生产环境要求洁净度,不应该含有细菌,空气的粒子含有多少都是有规定的。各个企业为了达到这个标准,都投入了资金来进行设备改进,要通过GMP论证以后才能允许企业进行疫苗的生产。所以我总是说,疫苗的质量、疫苗的国际化,2010年是一个关键年。
2011年,世界卫生组织宣布中国疫苗监管体系通过评估,涉及疫苗从研发到应用的各个环节。这意味着中国疫苗的安全性、有效性是有保障的,也标志着疫苗生产企业可申请疫苗产品的预认证,参与进入国际市场。
比如2013年中国生物技术股份有限公司所属的成都生物制品研究所生产的乙型脑炎减毒活疫苗,通过世界卫生组织预认证,进入联合国儿童基金会采购名单。其他的还有流感疫苗,以及正在申请的世界卫生组织产品预认证的一些疫苗。
未来 中国疫苗发展水平及国际趋势
近几年的疫苗事件,让公众对我国疫苗的安全问题存在信任危机。那么,我国的疫苗发展水平在国际上究竟处于何种地位?未来,疫苗的国际发展趋势又是怎样的呢?
我国疫苗PK国外疫苗:有先有后
从数量上讲,我们是一个疫苗生产大国,现在可以生产40余种疫苗,可预防30种传染病。
而谈及我国疫苗的研发情况,赵铠用有先有后作为总结。近几年,我国在国际上率先研发并上市了几种疫苗:2009年的甲流疫苗,2011年的戊型肝炎疫苗,2015年脊髓灰质炎疫苗(Sabin株),再就是近期的EV71灭活疫苗。
同时,在国际上有几种疫苗研究成功了,比如人乳头瘤病毒疫苗(可用于预防宫颈癌)、带状疱疹疫苗、基因重配的轮状病毒疫苗,还有儿童的13价肺炎球菌结合疫苗。这些疫苗我们国家的研究机构正在进行临床研究,所以在新疫苗起步上,中国跟国际相比,是有先有后。
未来的疫苗长啥样?
未来疫苗的发展方向,就是加强开发联合疫苗。赵院士介绍说,所谓联合疫苗,就是接种一针可以预防几种传染病。比如我们现在国内的百白破联合疫苗,就是预防百日咳-白喉-破伤风的联合疫苗,接种一种疫苗可以预防3种疾病。还有麻疹、风疹、腮腺炎联合疫苗,国际上现在已经开发到四联疫苗、五联疫苗甚至六联疫苗。
比如国际上用以百白破为基础的联合疫苗,可以加上乙肝,或者加上流感嗜血杆菌疫苗,或者加上脊髓灰质炎疫苗等,现在已经有六联的疫苗上市使用了,所以这个方面应该是一个发展趋势。通过发展联合疫苗来减少接种针次,是一种重要途径。
诚然,为疾病预防求索永无止境。踏平坎坷成大道,斗罢艰险又出发。这句脍炙人口的歌词,或许就是像赵铠院士这样的疫苗科学家、病毒斗士的真实写照。